Gasdermins（GSDM）是一类能够引起细胞焦亡的成孔效应蛋白家族，Gasdermin家族相关蛋白调控肿瘤细胞焦亡从而促进抗肿瘤免疫的作用已经被广泛报导，但是免疫细胞中的gasdermin家族蛋白在肿瘤微环境中的作用知之甚少。
2025年8月，浙江大学基础医学院王晓健/生万强团队在JclinInvest杂志上发表题为ACD4+Tlymphocyte–specificTCR/GSDMD/IL-2axisfacilitatesantitumorimmunity的研究论文。该工作首次揭示了CD4+T细胞中GSDMD的活化以不依赖于细胞焦亡的形式，而是通过促进IL-2转录发挥增强抗肿瘤免疫的作用，抑制肿瘤生长。
研究者首先观察到人肿瘤组织微环境中，GSDMD的活化大部分发生在免疫细胞。而在造血系统敲除GSDMD小鼠皮下荷瘤MC38、KPC及B16-OVA细胞系构建肿瘤模型，相比于野生型小鼠，肿瘤在GSDMD敲除小鼠中长得更大。用GSDMD成孔活性的抑制剂DSF处理小鼠后也会促进小鼠肿瘤的生长。流式分析结果显示GSDMD的缺失和DSF处理抑制了肿瘤局部淋巴细胞包括T细胞和NK细胞的浸润和功能。通过使用中和抗体清除免疫细胞、T细胞条件性敲除GSDMD以及Rag2-/-小鼠过继回输等实验，证明CD4+T细胞中的GSDMD缺失抑制肿瘤浸润CD8+T细胞的抗肿瘤功能，促进肿瘤生长。研究者进一步发现，TCR信号活化CD4+T细胞中的caspase-8，继而切割GSDMD形成有活性的GSDMD-N端,继而在细胞膜上成孔后增加胞外Ca2+内流，促进IL-2的转录和表达,调控抗肿瘤免疫，但不引起CD4+T细胞焦亡。肿瘤细胞会分泌某种蛋白抑制CD4+T细胞中GSDMD活化，产生免疫逃逸。通过分析临床样本数据，发现肿瘤组织浸润的CD4+T细胞中GSDMD的活化，与肿瘤患者的生存期呈正相关。而CD4+T细胞中GSDMD的缺失降低肠癌免疫治疗的敏感性。综上，本研究首次阐明了CD4+T细胞中的GSDMD活化对抗肿瘤免疫的作用及其分子机制，进一步拓展了GSDMD在T淋巴细胞中和肿瘤免疫中的作用，及其除执行细胞焦亡外的功能，为肿瘤免疫的研究及肿瘤的诊治提供新的靶点和思路。
CD4+T细胞中GSDMD调控抗肿瘤免疫的作用模式图。
浙江大学基础医学院王晓健教授和生万强教授为本文通讯作者，该工作主要由姚易含博士、王玲玲博士，蒋微琴为本文共同第一作者。该文章的发表受到了国家自然科学基金和浙江省自然科学基金的支持。课题组感谢浙江大学医学院公共技术平台的技术支持。